El nombre de Masatepe proviene del idioma nahuatlaca o antiguo mexicano. Está formado por las voces Mazalt, que significa venado o Tepec y Tepelt, que significa cerro o lugar; es decir que significa "lugar donde hay venados".

Sus habitantes descienden de la tribu de los Dirianos, una rama del imperio Tolteca.

Asentada originalmente a orillas de la Laguna de Masaya, tras varias erupciones volcánicas los indígenas se fueron desplazando y fundaron Namborime ("cerca del agua"), Jalata ("agua arenosa"), Nimboja ("Camino hacia el agua") y Veracruz. Con la llegada de los españoles se funda San Juan que se constituye en el centro de la actividad política y económica.

En tiempos de la Colonia, Masatepe formaba parte de Granada hasta que el 10 de marzo de 1883 se nombra a Masaya como el séptimo departamento del país y pasa a ser parte de éste.

De acuerdo a Jerzán Quintero, un sociólogo masatepino que se ha dado a la tarea de rescatar la historia del pueblo, hubo un error jurídico y Masatepe no fue elevada a ciudad en 1883 como muchos creen sino hasta el 30 de noviembre de 1995.

Masatepe vio nacer a personalidades como el Presidente de la República, José María Moncada (1928-1932) y el Vicepresidente y afamado escritor Sergio Ramírez Mercado. En 1931, a consecuencia del devastador terremoto de Managua, Moncada trasladó la Presidencia de forma temporal a esta ciudad.