Moyogalpa significa en nahuatlaca, idioma mexicano antiguo: "Pueblo de los Mosquitos o Zancudos". Deriva de las voces "moyotl", que significa mosquitos o zancudos y "calla o calli" que indica "pueblo o casas" y del adverbio de lugar "pan o apan".

Moyogalpa es uno de los pueblos aborígenes más antiguos de Nicaragua. Los primeros pobladores fueron los olmecas, toltecas y nahuas, mayas y aztecas, que llegaron por el norte, y por el sur vinieron los chibchas, tiwanacos y otros.

Según cálculos históricos, Ometepe fue poblado unos 10.000 años antes de Cristo. Los primeros registros históricos hablan de las tribus manges durante la era Cristiana, más tarde para los siglos V y VI llegó la invasión de los chorotegas, y por último los nicaraguas en los siglos IX y X. Todas estas etnias convirtieron la isla en un lugar sagrado.